曾经指南中慢性咳嗽病因并未涉及阻塞性睡

年,我们曾撰文阐述阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS)与慢性咳嗽的关系[1],其后又有类似的文章陆续发表[2]。但我们认为国内呼吸学界的重视程度仍然是不够的,特别是没有引起国内咳嗽诊治指南制定组专家的重视。正确的诊断和有效的防控慢性咳嗽对于促进呼吸道疾病的防治,提高国人健康水平,降低社会医疗负担和推动社会和谐发展具有重要意义。因而我们认为有必要对于阻塞性睡眠呼吸暂停与咳嗽的关系再次进行深入的探讨。

国内第1版(年)《咳嗽的诊断与治疗指南(草案)》[3],以及年修订的第2版《咳嗽的诊断与治疗指南》[4],在慢性咳嗽的病因中均未涉及阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA),及至年第3版《咳嗽的诊断与治疗指南》[5]才将OSA列为慢性咳嗽的少见原因之一,但仅只有OSA三个缩写词。这足以说明到目前为止我们国内的咳嗽指南对于OSA与慢性咳嗽的关系一直没有给予应有的重视,甚至缺乏最起码最基本的认识。而国外相关的慢性咳嗽诊治指南中也没有将OSA列为其重要的原因[6-12],与此相对应的是从年到年年底,国内有关我国慢性咳嗽病因构成的研究文献多达13篇,竟然没有一篇文章谈到OSA这个问题[13-25]。之所以会出现如此怪异的原因是不难理解的,因为上述所有研究均是在国内相应的咳嗽指南指导下进行的。难道说我国慢性咳嗽的病因中真的确实没有OSA吗,这是一个非常值得探讨的问题。下面我们将从几个方面进一步阐述我们的观点。

1、慢性咳嗽患者中OSAHS的患病率研究

一项社区调查纳入了75例慢性咳嗽患者,均除外吸烟、胸部影像学异常、肺功能异常、结构性肺病和胃食管反流(gastrooesophagealrefluxdisease,GERD)、上气道咳嗽综合征(upperairwaycoughsyndrome,UACS)及咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma,CVA)等可以引起咳嗽的常见原因,结果发现44%的慢性咳嗽患者存在OSA,这些患者中93%经过治疗OSA后咳嗽症状明显改善甚至消失[26]。另一项病例系列研究纳入28例慢性咳嗽患者,均除外引起慢性咳嗽的常见原因,19例患者经过多导睡眠仪监测证实存在OSA,经过持续正压通气(continuouspositiveairwaypressure,CPAP)治疗后咳嗽症状明显改善[27]。

2、OSA患者中慢性咳嗽的发生率

早在年我们就曾经研究过OSAHS和慢性咽炎之间的关系[28],发现例OSAHS患者中96例中合并慢性咽炎,患病率为57.8%,显著高于普通人群中慢性咽炎的患病率(2.2%~5.5%),而这96例慢性咽炎患者均有咽痒、咽干、咽部异物感,其中16例长期干咳。Chan等[29]发现慢性咳嗽可能是OSAHS患者唯一的临床症状,作者调查了OSAHS患者中慢性咳嗽的患病率、咳嗽的严重程度和伴随症状,共有例患者接受关于呼吸和睡眠健康的问卷调查,结果显示33%的OSAHS存在慢性咳嗽,同时存在OSAHS和慢性咳嗽的患者多为女性,并常有夜间烧心(28%)和鼻炎(44%),经过CPAP治疗后咳嗽症状迅速缓解[30-31],这提示OSAHS与慢性咳嗽之间可能存在某种关系。

3、OSA与慢性咳嗽两者之间的共同因素

1、OSA与慢性咳嗽存在共同的易感因素

OSA的患病率随着年龄、体重指数(bodymassindex,BMI)的增加而增加。慢性咳嗽的平均发病年龄为46~60岁,这与OSA在此人群中患病率达到高峰这一现象重叠[32-33]。

2、OSA的发生与肥胖关系密切

多项研究表明慢性咳嗽患者的BMI多超过25kg/m2[26-27,31],表明肥胖也是慢性咳嗽的一种易患因素。除了导致加重和引起GERD外,肥胖也可能通过OSA等机制引起慢性咳嗽。

4、OSAHS与慢性咳嗽关系密切的可能机制

1、慢性炎症、气道反应性升高引起咳嗽

OSAHS患者由于打鼾和频繁上气道阻塞引起气道上皮损伤和炎症渗出[34],痰中中性粒细胞增多[35],上气道炎性介质浓度升高。OSAHS患者上气道常存在鼻咽部慢性炎症,气道反应性升高,容易引起咳嗽[36]。反复打鼾,OSAHS会引起气道黏膜损伤,导致软腭、悬雍垂等上气道肌肉、黏膜结构损伤,神经反射异常。同时OSAHS患者夜间打鼾时张口呼吸,使得咽部丧失了防御功能,外界的空气没有经过鼻腔的过滤,因而细菌及病毒容易侵犯咽部,引起慢性咽炎。同时,由于失去了鼻腔的加温、加湿作用,水分丢失导致咽腔干燥、咽部血管周围白细胞及浆细胞浸润引起慢性炎症,也是发生慢性咳嗽的原因。此外,冷空气吸入,特别是当室温较低时也容易诱发气道高反应性。

2、GERD

国内外学者发现60%~70%的OSAHS存在GERD。而目前大家公认GERD是引起慢性咳嗽的常见病因之一。OSAHS患者呼吸暂停后在重复恢复呼吸时胸腔内压显著下降,甚至可达到–60~–80cmH2O(1cmH2O=0.kPa)。大幅度的胸内压波动使跨膈压增加,一旦这种负压超过食管下端括约肌闭合的张力则可使胃内容物反流到食管内,甚至咽腔[37]。OSAHS患者夜间睡眠过程中反复发生呼吸暂停,胸内压反复发生大幅度波动,有可能反复引起GERD,而CPAP治疗可以缓解OSAHS患者的GERD[38-39]以及由此引起的慢性咳嗽。

最近,笔者大致查阅了一下国内内科学教科书[40-44],在消化系统部分对于GERD病因的介绍大同小异。(1)食管抗反流机制减弱:包括食管抗反流屏障、结构和功能异常,食管廓清功能异常和食管黏膜防御功能降低。(2)损伤因素增强:包括胃酸和胃蛋白酶、胃排空延迟、胆汁反流等。很遗憾没有一本内科学教科书在GERD的病因中谈到OSA,当然其治疗措施也就没有包括CPAP等治疗方法。这只能说明当代临床医学由于分科过细,消化科医生对于呼吸病学的进展缺乏应有的了解,这正是现代临床医学分科过细的弊端所在。

5、GERD与OSAHS的关系

前已述及GERD与OSAHS具有较高的共患率。OSAHS患者中70%存在有病理性的GERD[45]。近来有学者指出夜间微觉醒是导致GERD的直接原因,即短暂下食管括约肌松弛的次数增多,从而引起更多的反流事件。食管内压力降低使得食管与胃之间出现压力差,从而使胃内容物更容易进入食管[46]。这提示OSAHS可能通过短暂下食管括约肌松弛引发GERD[47]。曲玥等[48]报告43例疑似咽喉反流病患者中诊断为GERD有14例(32.6%),诊断为OSAHS有26例(60.5%),同时患有OSAHS和GERD10例,占OSAHS患病人数的38.5%,占GERD患病人数的71.4%。孙璟等[49]收集了例OSAHS患者,所有患者均完成反流性疾病诊断问卷调查,结果显示OSAHS患者中GERD发生率为58%,对于伴有病理性GERD的OSAHS患者,进行CPAP及抗反流药物治疗具有良好的治疗效果。国外也有一些研究证实大约70%的OSAHS患者存在病理性GERD,其上气道的阻塞可以诱发和加重GERD[50-52]。医院的一项调查结果表明,59%的OSAHS患者存在明显的GERD症状[53]。

睡眠状态下发生OSA时吸气时胸内负压和食管内的负压均明显增加,食管括约肌的跨壁压差增大,使得胃内容物反流到食管,引起GERD。另外呼吸暂停过程中由于上气道阻力增加,患者吸气做功增加,从而引起频繁的觉醒反应及吞咽动作,继而诱发食管括约肌一过性松弛。胃和十二指肠的内容物不断反流会导致食管黏膜上皮防御机能下降,引起胃酸、蛋白酶、胆酸和胰酶对食管黏膜的损伤,最终发生GERD。反之,GERD时反流物被吸入到呼吸道引起气道狭窄,同时引起咽喉部黏膜损伤。此外,吸入物刺激气道化学感受器,迷走神经反射增强也会引起支气管收缩,加重气道阻塞,导致夜间睡眠呼吸暂停。OSAHS患者多有肥胖,而肥胖者腹内压较高,颈部脂肪堆积,引起上气道受压和狭窄。睡眠时软腭松弛,舌根后坠,此时又有食管内压低于腹内压,则容易发生GERD和上气道阻塞。

总之,现有证据已经显示OSAHS与GERD之间的关系十分密切,两者互为因果,甚至会造成恶性循环。因此,我们完全有理由认为OSAHS绝对是慢性咳嗽的重要病因,只是目前许多人没有认识到这一点而已。从这个意义上讲,我们不仅认为各家调查的慢性咳嗽中10%~25%的咳嗽病因不明的患者当中可能遗漏、潜藏有OSA,而且还应当看到即使是归因于GERD的病例中肯定有一定数量的OSA,即其GERD系由OSA引起。众多关于慢性咳嗽的调查之所以没有发现OSA,则是因为在调查设计上研究者根本没有考虑到这一因素,即使调查中遇到了也会视而不见。目前,国内的流行病学调查结果显示40岁以上成人中OSAHS患病率约为4%,按照上述文献的报告大约70%的OSAHS患者会发生GERD,所以慢性咳嗽的病因中OSAHS绝对不是罕见的,而是常见的。

6、研究方向

1)调查OSAHS患者中慢性咳嗽的发生率

以往国内有关OSAHS的流行病学调查中重点放在OSAHS的患病率、高危因素上面,而对其临床上常见的症状、后果及合并症



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